Gastrointestinal stromal tumors (phần 1)

CA LÂM SÀNG:
bệnh nhân nam 31 tuổi, đau bụng vùng ¼ trên phải khoảng 3 tuần, không nôn ói.

Hình CT axial thì tĩnh mạch. U ruột non lớn d # 10cm, bắt thuốc cản quang khá mạnh, đậm độ không đồng nhất, có hoại tử bên trong (mũi tên đỏ). Ruột non bình thường (mũi tên xanh).

Hình C coronal : U ruột non có hoại tử bên trong, ranh giới không rõ với đại tràng góc gan – ngang, đại tràng góc gan bị chèn ép (mũi tên đỏ).  Hình D: di căn gan, đậm độ thấp, không bắt thuốc cản quang (mũi tên xanh).
Sau phẫu thuật: Đoạn hổng tràng cách góc Treitz 20 cm, dính vào một u to, sần sùi tăng sinh nhiều mạch máu d = 20 x 20 cm, có nhiều u lộn nhổn kèm theo. Mạc treo đại tràng ngang dính vào u. Cắt đoạn hổng tràng dính vào u.
Giải phẫu bệnh: U tế bào đệm ruột non ác tính

GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS. 

TỔNG QUAN.

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) là u mô đệm đường tiêu hóa thường gặp nhât trong các loại u dưới niêm. Trước đây (năm 1960), GIST được xem như là u tân sinh có nguồn gốc từ cơ trơn, vì vậy được phân loại như leiomyoma, leyomiosarcoma hoặc leyomioblastoma, gọi là STUMP (Smoothmuscle Tumors of Undetermined malignant Potential). Suốt thập niên 1980, sự ra đời của hóa mô miễn dịch đã chỉ ra những u mô đệm có nguồn gốc từ thần kinh (neural crest immunophenotype (S100 – and neuron – specific enolase –NSE – positivity)) và không tìm thấy thành phần cơ trơn khác. Năm 1983, Mazur và Clark đề nghị dùng “stromal tumors” từ tế bào trung mô có nguồn gốc từ tế bào hình thoi và biểu mô (spindle and epithelioid cells) và dương tính với thụ thể kháng nguyên CD34. Năm 1998, Kindblom và cộng sự 1 đã tìm ra được nguồn gốc của GISTs từ tế bào gốc đa năng (pluripotential stem cell), tế bào này sẽ biệt hóa thành hai tế bào: tế bào gian kẽ (interstitial Cajal cell: ICC) và tế bào cơ trơn. Tế bào gian kẽ (ICCs) xen giữa tế bào sợi thần kinh và tế bào cơ truyền tín hiệu co thắt ruột.

 
Tế bào Cajal trong thành ruột (mũi tên) (Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 2)
Cũng trong năm này (1998) Hirota và cộng sự, Kindlom và cộng sự đã tìm ra kháng nguyên tế bào gốc của GISTs: KIT tyrosine kynase (CD117). Từ đó đến nay CD117 được dùng trong hóa mô miễn dịch để chẩn đoán GISTs. Hầu hết GISTs gặp ở dạ dày (60%), ruột non (30%), thực quản và đại tràng hiếm gặp (<5%). GISTs ác tích hiếm gặp chiếm khoảng 1 – 3% u ác tính đường tiêu hóa.

 SINH LÝ BỆNH (sơ lược): đột biến gen KIT và PDGFRα .
Hầu hết GISTs có biểu hiện KIT, một thụ thể tyrosine kinase được mã hóa bởi gene KIT. Có ít hơn 5% u không có biểu hiện cả CD34 và KIT, những u này được chi phối bởi thụ thể yếu tố alpha hoặc beta có nguồn gốc từ tiểu cầu (plateled-derivated growth factor receptors: PDGFRα, PDGFRβ). Gen c- kit nằm trên nhiễm sắc thể 4q12, mã hóa cho thụ thể protein-tyrosine kisase (KIT) nhóm III. Thụ thể nhóm III bao gồm: thụ thể có nguồn gốc tiểu cầu (plateled-derivated growth factor receptors, α and β chain: PDGFR α, PDGFRβ), thụ thể M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) và FIt3 (FI cytokine reptor). Tất cả thụ thể KIT có cấu trúc phân tử giống nhau: phần màng ngoài tế bào (extracellular domain) với 5 vòng giống imunogloblin, phần bào tương với vùng cận màng (juxtamembrane domain), và 2 phần tyrosine kinase (TK-1 và TK-2) được gọi là vùng gắn kết với adenosine triphosphate (ATP binding region) và vùng phosphotransferase. Vùng xuyên màng (transmembrane domain) nối phần ngoại bào và bào tương với nhau.

Hình 2: cấu trúc của thụ thể KIT và sự phân bố của đột biến KIT
(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 3)

Chất gắn kết của KIT là yếu tố tế bào gốc (stem cell factor: SCF). Yếu tố tế bào gốc (SCF) gây ra sự nhị trùng hóa; hai phân tử của SCF gắn kến với hai phân tử của wild – type kit tạo ra sự nhị trùng, kéo theo sự tự động phosphor hóa của tyrosine kinase bào tương dân tới kích hoạt nhiều con đường hoạt hóa hoạt động tế bào như: phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/Akt pathway, Ras/mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway and jak/STAT pathway. Sự kích hoạt con đường hoạt hóa tế bào PI3K / Akt pathway có thể giải thích cho sự đột biến của KIT. KIT rất quan trong trong sự tạo hồng cầu, lympho, sự phát triển và chức năng của tế bào mast, đại thực bào, gametogenesis và melanogenesis.
Hơn 80% GISTs liên quan đến đột biến gen KIT, dẫn đến sự thành lập KIT. Kích hoạt đột biến KIT có thể xảy ra ở vùng phần ngoài tế bào, vùng phần cận màng, và phần gần và phần xa của phần protein kinase. Khi đột biến gen kit xảy ra ở mỗi vùng có thể phát triển thành bệnh lý khác nhau (bảng 1).

Table 1. Oncogenic gain-of-function KIT mutations, in human
(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 3)

Phần lớn đột biến kit xảy ra ở phần cạnh màng tế bào vùng mã hóa exon 11, và phần ngoại bào vùng mã hóa exon 9 chiếm khoảng 10%¹. Đột biến phần cạnh màng tế bào ảnh hưởng tới chức năng tự điều hóa của nó và thúc đẩy sự hoạt hóa kinase một cách tự nhiên. Đột biến ở phần ngoại bào phá vỡ chức năng chống lại sự nhị trùng hóa và dẫn đến sự tự nhị trùng hóa thụ thể một cách tự nhiên. Hiếm khi đột biến xảy ra ở phần kinase I (exon 13) và phần kinase II (exon 17) (phần enzyme).
Đột biến gen PDGFRα chiếm tỉ lệ ít < 5% xảy ra ở exon 12 hoặc 18. Ở exon 18 chỉ tìm thấy ở GISTs ở dạ dày, mạc treo và mạc nối. Đột biến này thay đổi vòng hoạt hóa và dẫn tới sự hoạt hóa kinase liên tục.

Sơ đồ. Sự hoạt hóa độc lập chất gắn kết dẫn đến sự hoạt hóa con đường hoạt động tế bào (Modified figure from Lasota et al. Histopathology 2008)

Về mô học:
u mô đệm có 3 loại tế bào khác nhau: tế bào hình thoi chiếm 70%, tế bào biểu mô chiếm 10%, và loại hỗn hợp chiếm 20%; loại hỗn hợp có thể là loại tế bào trung gian hoặc bao gồm 2 vùng riêng biệt của 2 loại tế bào khác nhau. Khi GISTs giống mô thần kinh thì được gọi là GANT (gastrointestinal autonomic nerve tumor). Chủ yếu gặp ở nam trên 60 tuổi và hay gặp ở ruột non rất hiếm ở dạ dày, ruột già, thực quản, sau phúc mạc, mạc treo. Nếu gặp ở tuổi trẻ thì hay kết hợp với Carney triad.

Hình 3. Hình A: Spindle cells GIST variant. Ematoxinin-Eosin staining, 20X
magnification (from GIST Support International – Pathology Analyses for GIST at
www.gistsupport.org). Hình B: Morphologic appearance of gastric GIST in ascetic fluid: 3-dimensional sheets of cells with a gland-like prevalent pattern. Papanicolaou stain, 40X magnification.
(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 12)

III. NGUY CƠ ÁC TÍNH CỦA GISTs.
Yếu tố nguy cơ ác tính của GISTs 

(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 12)
1. GISTs ở dạ dày
GISTs ở dạ dày thường gặp nhất, được chia thành 4 type chính; u lành va ác của tế bào hình thoi, u lành và ác của tế bào biểu mô. Sự phân biệt 4 type này ở bảng 2 

Bảng 2: đặc điểm của u lành và ác của tế bào hình thoi và biểu mô
(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 14)

2. GIST ở ruột non
Đứng hàng thứ 2 sau GISTs ở dạ dày, thường gặp u tế bào hình thoi, u tế bào biểu mô hiếm gặp. Tỉ lệ GISTs ác tính ở ruột non nhiều hơn ở dạ dày.

Bảng 3: đặc điểm của lành và ác của GISTs ở ruột non
(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 14)

3. GISTs đại tràng.
Ít gặp. tỉ lệ lành tính thấp, hay gặp tế bào hình thoi và pleomorphic sarcomas 

Bảng 4: đặc điểm của lành và ác của GISTs ở đại tràng.
(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 14)

4. GISTs trực tràng. 

Phần lớn u trung mô là leiomyoma, biệt hóa từ tế bào tế bào cơ trơn lành tính bắt nguồn từ lớp cơ niêm. Trừ leiomyoma, hầu hết u trung mô ở trực tràng là u tế bào hình thoi. Đối với GISTs trực tràng, độ ác tính của u ở bảng 5

Bảng 5: đặc điểm của lành và ác của GISTs ở trực tràng.
(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 15)

5. GISTs thực quản.
Rất hiếm gặp, phần lớn là leiomyoma và thường u tế bào hình thoi biệt hóa cao. Hoại tử và xâm lấn lớp niêm ít gặp.
Xem tiếp trang 2